如何触发和控制肝脏细胞再生

发布日期：2022-04-19
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原文链接： https://www.shoif.com/news/3028/

章鱼样间充质和再生肝导管细胞

肝脏组织的一部分，显示在导管驱动的肝脏再生的最后阶段，间充质细胞（粉红色）接触并包裹在肝导管细胞（也称为胆管细胞，黄色和蓝色）。所有细胞核都以蓝色可见。具有长细胞突起的间充质细胞使论文作者想起了章鱼。图片来源：Anna Dowbaj，Meritxell Huch 实验室，MPI-CBG

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德累斯顿和剑桥的研究人员确定了通过触摸调节肝脏再生的细胞类型。

从亚里士多德时代开始，人们就知道人类的肝脏具有体内所有器官的最大再生能力，即使是 70% 的截肢也能够再生，这使得活体移植成为可能。尽管肝脏在受伤后完全再生，但调节如何激活或停止该过程以及何时终止再生的机制仍然未知。位于德累斯顿（德国）的马克斯普朗克分子细胞生物学和遗传学研究所 (MPI-CBG)、Gurdon 研究所（英国剑桥）和剑桥大学（生物化学系）的研究人员现在发现，一种调节细胞类型– 间充质细胞 – 可以激活或停止肝脏再生。间充质细胞通过它们与再生细胞（上皮细胞）建立的接触次数来做到这一点。这项研究表明，可能导致癌症或慢性肝病的再生过程中的错误是由两个人群之间的错误接触次数引起的。这项工作在该杂志上发表的一篇论文中进行了描述 细胞干细胞于2021年 8 月 2日。

成人肝细胞触发再生反应的分子机制仍然很大程度上未知。欧洲约有 2900 万人患有慢性肝病，例如肝硬化或肝癌。它们是肝脏疾病发病率和死亡率的主要原因，全世界每年约有 200 万人死亡。目前，没有治愈方法，肝移植是肝衰竭的唯一治疗方法。因此，科学家们正在探索如何触发肝脏再生能力作为恢复功能的替代手段的新选择。 

微型肝脏的开发

德累斯顿马克斯普朗克分子细胞生物学和遗传学研究所的研究人员与剑桥大学格登研究所的同事一起研究成人肝脏再生的生物学原理。2013 年，Meritxell Huch 与 Hans Clevers 教授一起开发了第一个肝脏类器官——在实验室培养皿中由小鼠肝细胞产生的微型肝组织。研究人员甚至成功地将类器官移植到小鼠体内，使其能够发挥肝功能。2015 年，他们成功地将这种肝脏类器官技术转移到人类肝脏活检的培养皿中培养人类肝脏，并于 2017 年开发出类似的人类肝癌系统。Huch 实验室在 2019 年之前一直位于剑桥大学的 Gurdon 研究所，然后搬到了 MPI-CBG。 

一个令人惊讶的、令人兴奋的观察

成人肝脏的两个主要功能细胞是肝细胞，它们执行肝脏的许多功能，以及导管细胞，它们形成将胆汁输送到肠道的微小导管网络。这些与其他支持细胞一起工作，如血管或间充质细胞。为了构建肝脏类器官，一开始研究人员只使用了胆管的导管细胞。为了改进这个模型并使其更类似于真实的肝脏，博士生 Lucía Cordero-Espinoza 和博士后研究员 Anna Dowbaj 计划构建一个更复杂的肝脏类器官，以更好地模拟成人肝组织的细胞相互作用和结构。为此，他们添加了肝间充质——一种结缔组织的调节细胞，支持胆管的管状结构。“我们将间充质细胞放在由导管细胞制成的类器官旁边，放在培养皿中，发现它们没有像在天然组织中那样接触或连接，”Anna Dowbaj 说。研究人员联系了剑桥大学的 Florian Hollfelder，他知道一种方法可以将细胞组合成微小的凝胶，使它们能够相遇并建立联系。Anna 继续说道：“我们很高兴看到我们新的、更复杂的类器官如何在培养皿中重现组织结构，因此我们决定研究细胞的行为并在显微镜下拍摄它们。令我们惊讶的是，我们看到了一种完全出乎意料的行为：组织（类器官）在与间充质细胞接触时会缩小，但在没有接触的情况下会生长。这种自相矛盾的行为非常惊人，

少即是多，多即是少 

CMY-310DM
CMY-310DM透反射数码金相显微镜

在健康的肝脏中，导管细胞和间充质细胞之间存在一定数量的接触，这告诉导管细胞不要自我膨胀，而是保持原样。一旦组织受到损伤，间充质细胞就会减少与导管细胞的接触次数，因此它们可以繁殖以修复损伤。从他们的观察中，研究人员得出结论，不是两种细胞类型的绝对数量，而是细胞接触的数量控制着生产多少细胞来修复受损组织。间充质细胞的接触过多意味着产生的新导管细胞较少或没有，而较少的接触意味着产生更多的细胞。 

监督这项研究的 Meritxell Huch 总结道：“这是我们第一次能够让这些接触可见，而且我们第一次证明了它们的存在。由于我们的类器官系统，我们能够做到这一点。即使我们在活体之外的盘子中进行了实验，我们认为同样的过程也在活体中发生。我们已经在损伤再生过程中的固定时间点看到了这一点，但到目前为止，由于技术不可用，我们无法在活体中观察到这一点。虽然我们的研究侧重于肝脏中的导管间质相互作用，但我们可以想象类似的机制发生在任何其他细胞数量动态变化的系统中，例如肺或乳腺组织。当然，在遥远的未来，我们想创建一个包含所有细胞类型的肝脏类器官。有了这样的类器官，你可以测试药物，看看它们是否不仅会影响再生细胞，还会影响它们的支持环境。但为此，我们需要等到技术可用。”

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